Pagrindiniai aspektai

• Diabetinė nefropatija išsivysto 40 % pacientų, sergančių 1 tipo cukriniu diabetu, ir 30 % pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu.
• Mikroalbuminurija yra žymuo, rodantis, kuriems pacientams išsivystys aiški diabetinė nefropatija, ir leidžiantis numanyti blogą kardiovaskulinę prognozę.
• Su keliais rizikos veiksniais susijusi intervencija, atliekama 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija, sumažina inkstų ir kardiovaskulinių baigčių riziką.
• Sergant 1 tipo cukriniu diabetu, intensyvus aiškia nefropatija sergančių pacientų arterinės hipertenzijos gydymas AKF inhibitoriais sumažina kardiovaskulinių ir inkstų baigčių riziką.
• Sergant 2 tipo cukriniu diabetu, intensyvus aiškia nefropatija sergančių pacientų arterinės hipertenzijos gydymas AKF inhibitoriais arba angiotenzino II receptorių blokatoriais sumažina inkstų baigčių riziką, bet kardiovaskulinių įvykių rizika sumažėja ne taip stipriai.

Diabetinė nefropatija yra viena iš pagrindinių lėtinės inkstų ligos priežasčių, kai pacientams pradedama taikyti inkstų pakaitinė terapija.Diabetinė nefropatija susijusi su dideliu kardiovaskuliniu mirtingumu ir daug šia liga sergančių pacientų miršta dėl kardiovaskulinių priežasčių, kol inkstų funkcija dar nebūna taip pablogėjusi, kad reikėtų taikyti inkstų pakaitinę terapiją. Ankstyviausia nefropatijos stadija yra mikroalbuminurija – prognostinis vėlesnės makroalbuminurijos, kuri dar vadinama „aiškia nefropatija“ arba „klinikine nefropatija“, prognostinis veiksnys. Be to, mikroalbuminurija yra stiprus prognostinis 1 ir 2 tipo cukriniu diabetu
sergančių pacientų kardiovaskulinių įvykių veiksnys. Dešimt procentų 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų po 7 metų išsivysto mikroalbuminurija, o jei negydoma, tolesnio ilgalaikio stebėjimo periodu 40 % išsivysto makroalbuminurija. Ketvirčiui 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų po 10 metų išsivysto mikroalbuminurija. Makroalbuminurijos dažnis – 5–20 %, o priežastis – padidėjęs
kardiovaskulinis mirtingumas, bet kadangi 2 tipo cukrinis diabetas yra gerokai dažnesnis, jis vis tiek yra dažniausias tipas, kuriam esant reikia inkstų pakaitinės terapijos.

Bloga prognozė esant mikroalbuminurijai gali būti generalizuotos endoteliodisfunkcijos atspindys. Kardiovaskulinę riziką reikšmingai padidina ir nedaug sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis. Toliau blogėjant inkstų funkcijai, išsivysto arterinė hipertenzija, kairiojo skilvelio hipertrofija, ūminė koronarinė širdies liga ir dilatacinė kardiomiopatija, kuri pasireiškia krūtinės angina, miokardo infarktu, lėtiniu širdies nepakankamumu ir pirmalaike mirtimi. Diabetinis inkstų nepakankamumas, periferinių kraujagyslių liga, pėdų opos, gangrena ir amputacijos yra glaudžiai susiję.

Mikroalbuminurija

Sergant 1 tipo cukriniu diabetu, mikroalbuminurijos regresija santykinai dažna, o regresija yra susijusi su trumpesne cukrinio diabeto trukme, žemesniu sistoliniu kraujospūdžiu, griežtesne glikemijos kontrole ir mažesnėmis cholesterolio bei trigliceridų koncentracijomis. Jei nustačius mikroalbuminuriją pradedama intensyviai gydyti glikemiją ir arterinę hipertenziją, iš mikroalbuminurijos rečiau išsivysto aiški nefropatija, o AKF inhibitoriams būdingas ne tik kraujospūdžio mažinamasis poveikis. AKF inhibitoriai gali sulėtinti inkstų ligos progresavimą sergant 1 tipo cukriniu diabetu ir esant normotenzijai.

Keliuose nedideliuose tyrimuose nustatyta, kad AKF inhibitoriai teigiamai veikia mikroalbuminuriją sergant 2 tipo cukriniu diabetu. Be to, nustatyta, kad trandolaprilis apsaugo nuo mikroalbuminurijos sergant 2 tipo cukriniu diabetu. Dideliame papildomame Mikroalbuminurijos, kardiovaskulinių ir inkstų baigčių sergant cukriniu diabetu tyrime (MICRO-HOPE), atliktame vykstant Širdies baigčių prevencijos įvertinimo tyrimui (HOPE), buvo tirtas ramiprilio poveikis kardiovaskulinėms ir inkstų baigtims, dažniausiai sergant 2 tipo cukriniu diabetu.Vartojant ramiprilio, reikšmingai sumažėjo pirminės vertinamosios baigties – kardiovaskulinės mirties, miokardo infarkto ir insulto – rizika. Inkstų vertinamosios baigtys buvo įtrauktos į antrines baigtis, bet, deja, vykstant tyrimui, mėginiai mikroalbuminurijai ir proteinurijai įvertinti buvo imami retai. Vartojant ramiprilio, reikšmingai sulėtėjo mikroalbuminurijos progresavimas
ir reikšmingai rečiau išsivystė aiški nefropatija .
Cukrinio diabeto, arterinės hipertenzijos, kardiovaskulinių įvykių ir ramiprilio tyrime (angl. „Diabetes, Hypertension, cardiovascular events, and Ramipril“, DIABHYCAR) buvo tirtas mažos dozės ramiprilio (1,25 mg) poveikis kardiovaskulinėms ir inkstų baigtims, kai pacientai sirgo 2 tipo cukriniu diabetu ir šlapime buvo daugiau albumino. Ramiprilis šiek tiek sumažino kraujospūdį ir paskatino mikroalbuminurijos regresiją iki normos, bet jis visiškai nepaveikė sudėtinės baigties – kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto, insulto, hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo arba galutinės stadijos inkstų nepakankamumo – rizikos, taip pat neturėjo
jokio poveikio jokiems vertinamosios baigties aspektams.
Tyrimo duomenimis, mažos dozės AKF inhibicija gali sumažinti albumino ekskreciją, bet negali paveikti kardiovaskulinių arba inkstų baigčių. Šiuo tikslu reikalinga visos dozės AKF inhibicija.Angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB) buvo tirti, jų skyrus 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Irbesartano poveikio esant 2 tipo cukriniam diabetui ir mikroalbuminurijai tyrime (angl. „Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study“, IRMA-2) buvo palygintos dvi irbesartano dozės (150 mg, 300 mg) ir placebas, esant arterinei hipertenzijai ir mikroalbuminurijai. Irbesartanas susilpnino progresavimą iki nuolatinės albuminurijos ir paskatino regresiją iki normalios albumino ekskrecijos. Panašaus trumpesnio valsartano tyrimo (Mikroalbuminurijos mažinimas valsartanu, angl. „Microalbuminuria Reduction with Valsartan“, MARVAL) duomenimis, nauda buvo panaši, lyginant su amlodipinu, o tai reiškia, kad vienais atvejais albumino ekskrecija sumažėjo dėl sumažėjusio kraujospūdžio, o kitais – dėl konkretaus preparato.Iš IRMA-2 tyrimo buvo paskelbta ir keletas kitų publikacijų, suteikusių naudingos informacijos apie mikroalbuminuriją ir 2 tipo cukrinį diabetą. IRMA-2 tyrime vidutinis kraujospūdis vartojant 300 mgirbesartano buvo 141/83 mm Hg.Telmisartano ir enalaprilio skyrimo sergant cukriniu diabetu tyrime (angl. „Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril“, DETAIL) buvo palyginti ARB telmisartanas ir AKF inhibitorius enalaprilis, kurių buvo skirta mažai grupei pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir ankstyvąja nefropatija. 80 % pacientų buvo mikroalbuminurija, o pusė buvo sirgę kardiovaskuline liga. Pirminė vertinamoji baigtis buvo glomerulų filtracijos greičio pokytis, o abiejų vaistų poveikis skyrėsi nereikšmingai. Nebuvo jokio skirtumo tarp galutinės stadijos inkstų ligos arba kardiovaskulinių įvykių dažnio, kurie buvo antrinės vertinamosios baigtys. Panašūs rezultatai buvo gauti mažesniame ir trumpesniame tyrime, kuriame nustatyta, kad losartano ir enalaprilio skyrus 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems buvo arterinė hipertenzija ir ankstyvoji nefropatija, vienodai sumažėjo kraujospūdis, albumino ekskrecija su šlapimu ir glomerulųfiltracijos greičio lėtėjimo tempas.Keliuose trumpalaikiuose tyrimuose buvo tirtas poveikis, gaunamas derinant AKF inhibitorius ir ARB, esant cukriniam diabetui ir mikroalbuminurijai. Derinys labiau sumažino kraujospūdį ir mikroalbuminuriją nei vienas vaistas, bet buvo dažnesnė hiperkalemija ir ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas.

„Steno-2“ tyrime buvo palyginti taikinių, intensyvesnis, daugiaveiksnis ir įprastas gydymo būdai, skirti mažai grupei pacientų, sirgusiems 2 tipo cukriniu diabetu ir kuriems buvo mikroalbuminurija. Intensyvų gydymo būdą sudarė:

• mitybos patarimai, skatinimas sportuoti ir mesti rūkyti;
• intensyvi gliukozės koncentracijos kraujyje kontrolė, siekiant tikslinio mažesnio nei 6,5 % HbA1c;
• AKF inhibitoriai, neatsižvelgiant į kraujospūdį;
• intensyvus arterinės hipertenzijos gydymas;
• statinai, kurių buvo skiriama esant padidėjusiai cholesterolio koncentracijai, ir fibratai, kurių buvo skiriama esant padidėjusiai trigliceridų koncentracijai;
• aspirinas;
• vitaminų ir mineralų papildai.

Intensyvaus gydymo grupėje daugiau pacientų pasiekė tikslines kraujospūdžio, lipidų ir HbA1c vertes, o sunkiausia buvo pasiekti tikslinę
gliukozės koncentraciją kraujyje. Intensyviai gydytiems pacientams kilo reikšmingai mažesnė kardiovaskulinės ligos, nefropatijos, retinopatijos ir autonominės neuropatijos rizika, o per aštuonerius metus įvykių rizika sumažėjo 50 % . Tiriant konkrečius kardiovaskulinius įvykius nustatyta, kad insulto rizika sumažėjo statistiškai reikšmingai, bet miokardo infarkto ir koronarinių intervencijų (PKI arba AVJO) rizika statistiškai reikšmingai nesumažėjo . Po tyrimo 13 metų vykusio tolesnio stebėjimo duomenimis, nustatyta, kad sumažėjo bendrasis ir kardiovaskulinis mirtingumas

Makroalbuminurijos gydymo būdai

1980 m. Steno ligoninėje, Danijoje, atlikus mažą, bet išsamų tyrimą, nustatyta, kad, sergant 1 tipo cukriniu diabetu ir esant aiškiai nefropatijai, skyrus intensyvų arterinės hipertenzijos gydymą, kurio pagrindas buvo metoprololis, hidralazinas ir furozemidas, sumažėjo albuminurija ir glomerulų filtracijos greičio lėtėjimas.

Didesniame daugiacentriame tyrėjų grupės atliktame tyrime buvo palyginti AKF inhibitorius kaptoprilis ir placebas, kurių buvo skirta 409
pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija. Tikslinis kraujospūdis buvo nustatytas visiems tiriamiesiems. Kaptoprilis sumažino pirminę vertinamąją baigtį – nuo tyrimo pradžios padvigubėjusią serumo kreatinino koncentraciją. Reikšmingai sumažėjo ir sudėtinės vertinamosios baigties – mirties, dializės ir transplantacijos – rizika. Kaptoprilio grupėje buvo 8 mirties atvejai, o placebo grupėje – 14, bet atskiros mirties priežastys nebuvo pateiktos.

Kelių mažų tyrimų duomenimis, AKF inhibitoriai sumažino proteinuriją ir glomerulų filtracijos greičio lėtėjimą sergant 2 tipo cukriniu diabetu ir esant aiškiai nefropatijai, bet nė vienas iš šių tyrimų nebuvo pakankamos statistinės galios, kad būtų galima įvertinti progresavimą iki galutinėje stadijoje atliekamos inkstų pakaitinės terapijos arba kardiovaskulinių baigčių. Buvo atlikti du dideli daugiacentriai tyrimai, kuriuose 2 tipo cukriniu diabetu ir aiškia nefropatija sergantiems pacientams buvo skirta ARB losartano ir irbesartano. Šie tyrimai buvo kritikuojami etiniu jų struktūros aspektu, nes tiriami preparatai buvo lyginami su placebu arba
amlodipinu, o ne su AKF inhibitoriais, kurie tuo metu, kai buvo kuriama tyrimų struktūra, buvo laikomi geriausiu gydymo būdu.
Vertinamųjų baigčių rizikos sumažinimo sergant nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu, skyrus angiotenzino II blokatoriaus losartano, tyrime (angl. „Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan“, RENAAL) losartanas sumažino pirminės vertinamosios baigties – nuo tyrimo pradžios padvigubėjusios kreatinino koncentracijos, galutinės stadijos inkstų ligos arba mirties – riziką. Ištyrus vertinamosios baigties sudėtines dalis, nustatyta, kad losartanas sumažino serumo kreatinino padvigubėjusią koncentraciją ir galutinės stadijos inkstų ligos riziką, bet mirčiai poveikio neturėjo. Antrinei sudėtinei vertinamajai baigčiai – sergamumui ir mirtingumui dėl kardiovaskulinių priežasčių – poveikio nebuvo, nors losartano grupėje pirmosios hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizika buvo reikšmingai mažesnė Iš RENAAL tyrimo buvo paskelbta daug kitų publikacijų, įskaitant ir
kelias iš jų, suteikusias naudingos informacijos apie kardiovaskulinę riziką ir nefropatiją sergant 2 tipo cukriniu diabetu (10.2 aprašas).
Irbesartano poveikio esant diabetinei nefropatijai tyrime (angl. „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial“, IDNT) irbesartanas sumažino tos pačios pirminės vertinamosios baigties – nuo tyrimo pradžios padvigubėjusios serumo kreatinino koncentracijos, galutinės stadijos inkstų ligos arba mirties – riziką, palyginti su placebu ir amlodipinu, o tai įrodė, kad apsauga nepriklausė nuo kraujospūdžio sumažėjimo. Nustatyta, kad nebuvo jokio reikšmingo poveikio mirčiai, kuri buvo viena iš pirminės vertinamosios baigties dalių, ar antrinei kardiovaskulinei sudėtinei vertinamajai baigčiai, bet hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo dažnis buvo mažesnis irbesartano grupėje, palyginti su placebo grupe.Iš IDNT tyrimo buvo paskelbta ir keletas kitų publikacijų, suteikusių naudingos informacijos apie kardiovaskulinę riziką ir diabetinę nefropatiją sergant 2 tipo cukriniu diabetu.

Diabetinė nefropatija yra susijusi su dideliu kardiovaskuliniu mirtingumu, kuris padidėja sustiprėjus albumino ekskrecijai ir pablogėjus glomerulų funkcijai. Intensyvus kraujospūdžio gydymas renino ir angiotenzino sistemą blokuojančiais vaistais sulėtina inkstų funkcijos blogėjimą ir atitolina galutinėje stadijoje taikytiną inkstų pakaitinę terapiją. Kardiovaskulinių įvykių rizikos sumažėjimo įrodymai menkesni ir daugiausia susiję su AKF inhibitoriais ir ARB.

Širdies ligos ir cukrinis diabetas / Miles Fisher. – Vilnius:
UAB „Vaistų žinios“, 2016 m.